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    藥通博觀丨談談注射劑的滲透壓

    2023-08-02 09:56:07


    藥通博觀丨談談注射劑的滲透壓

    在注射劑的研發中,滲透壓摩爾濃度(后簡稱滲透壓)是一個非常重要的指標。很多人認為注射劑都需要將滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)調至等滲。但實際上,并不是這樣的,有的注射劑是低滲的,有的注射劑要刻意調成高滲,甚至是數值非常高的滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)。這是怎么回事呢?知其然必知其所以然,我們來看一下滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)的概念。

    中國藥典中提到:人體的細胞膜或毛細血管壁,一般具有半透膜的性質,溶劑通過半透膜由低濃度向高濃度溶液擴散的現象稱為滲透,阻止滲透所需要施加的壓力,稱為滲透壓。在滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)高的溶液里放入細胞時,細胞里的水分就會往外流失而產生原生質分離,細胞皺縮;反之在滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)低的溶液里放入細胞時,細胞吸收水分而膨脹,紅細胞破裂而產生溶血。因此,為了確保維持細胞和液體內環境穩定,擬開發的注射劑產品,應盡可能接近與生理液體的等滲性。

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    有許多方法可用于計算和調整溶液的滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓),最常見的是冰點下降法。冰點下降法也是市場上大多數滲透壓測定儀(摩爾濃度滲透壓儀,摩爾滲透壓儀)的檢測原理。這是因為在水中將溶質溶解,其蒸氣壓、沸點、冰點、滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)等性質會發生顯著的變化。這些性質的變化是由溶液中的溶質分子數決定的。一般情況下,隨著溶液中溶質分子數的增多,沸點上升,冰點下降,蒸氣壓下降,而滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)下降。通過對溶液冰點的檢測,可計算推導出溶液的滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)。

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    解釋了滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)的概念,我們再來看看那些不等滲的注射劑。由于組織液的局部滲出,皮下和肌內注射經常使用高滲溶液來促進藥物吸收。一個很典型的例子是異煙肼注射液,日本上市的原研制劑加入了較多量的氯化鈉將滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)比調成了2(兩倍標準滲透壓)。因為其主打的用法即是肌肉注射,只有在特別必要時才用稀釋劑稀釋后進行靜脈注射或局部注射。有意思的是國內異煙肼注射液說明書是這樣描述用法的——國內極少肌內注射,一般在強化期或對于重癥或不能口服用藥的病人采用靜脈滴注的方法,用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后使用。這種對于注射劑用法的糾正也是進行一致性評價的一個很重要的意義。

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    而對于靜脈輸液,只要給藥速度足夠慢,使得能夠通過血液稀釋或調節,那等滲就變得不是那么重要了。例如鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液,這個產品滲透壓調至略低滲(滲透壓比約0.85),是由于API的溶解度一般,而氯化鈉又會和API產生同離子效應,因此要適當減少氯化鈉用量以保證制劑的可實現性。而在臨床上由于給藥速度較慢,略低滲的藥液也不會對人體產生刺激性。事實上,除了這種略低滲的輸液,以及滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)比約為2的皮下和肌內注射品種,還有些難以解釋的品種,其滲透壓數倍于標準滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓),但又允許靜脈推注給藥。比如地西泮注射液,鹽酸烏拉地爾注射液等。這些藥品的存在似乎與前面所述的概念完全不符。這其實是由于滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)這個概念的bug導致的。鹽酸烏拉地爾注射液這樣五六倍標準滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)的藥液能夠在臨床上不產生刺激性在于它處方的特殊性。有一定研發經驗的人會了解到丙二醇的水溶液是高滲的,10%的丙二醇的水溶液即在1000mOsmol/kg以上,但是輔料大全中又提到丙二醇在注射劑中具有溶血性。這與一開始的概念矛盾,即溶血性是由低滲導致的。這里就引出一個概念——等張溶液。

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    等滲溶液屬于物理化學概念,等張溶液屬于生物學概念。等滲溶液是指與血漿滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)相等的溶液,等張溶液是指與紅細胞張力相等的溶液。等張溶液中所謂“張力”實際是指溶液中不能透過細胞膜的顆粒所造成的滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)。紅細胞膜對于許多藥物的水溶液來說可視為理想的半透膜,即它只能讓溶劑分子出入,而不讓溶質分子通過,因此,許多藥物的等滲濃度與等張濃度相同或相近。如0.9%的氯化鈉溶液,既是等滲溶液又是等張溶液。但事情總有例外,對于某些藥物成分,如鹽酸普魯卡因、甘油、尿素、丙二醇、聚乙二醇400等,紅細胞就不是理想的半透膜,這些溶質能自由地通過細胞膜,促使細胞膜外水分也進入細胞,使紅細胞脹大,甚至破裂而引起溶血。這也就是為什么10%丙二醇的滲透壓在1000mOsmol/kg以上卻會引起溶血。在處方中含有丙二醇的注射劑,一般加入適量氯化鈉或其他鹽類后即可避免溶血。鹽酸烏拉地爾注射液的處方中,含有10%的丙二醇,除此之外,輔料還包括磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。磷酸鹽的用量對于穩定藥液pH值明顯冗余了,其另外的作用在于抵消丙二醇溶血的影響。

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    我們以滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)來評價藥液和血液的相容性,并不是因為其多么的科學,而是由于其太方便好用了,即容易計算又容易檢測,時間一長,就覺得其能代表一切了。檢測制劑和血液相容性更確定的方法是體外溶血試驗,該方法可對人血紅細胞進行目視觀察,以確定溶液是否引起溶血或紅細胞體積變化。該技術在確定注射液和生物體液混合時可能導致的注射后不良反應方面更具預測性。這也能部分解釋注射劑研發除了藥學外,尚需要進行一系列安全性試驗的原因。

    滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)是一個比較小的概念,在研發中并不占很大的比重,上述所有知識也不超過藥學專業中大一大二的范疇,但是我們將其舉一反三融會貫通卻并不容易?赡苷J識世界就是這樣艱辛而又腳踏實地,但也能帶來成就感。

    文章來源:漢康醫藥集團

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